Rozpoczął zbieranie funduszy na pomoc ofiarom wojny i był jednym ze współzałożycieli komitetów pomocy Polakom w Paryżu i Londynie. W 1915 roku wraz z Henrykiem Sienkiewiczem założył w Vevey Szwajcarski Komitet Generalny Pomocy Ofiarom Wojny w Polsce. W tym samym roku wyjechał do Stanów Zjednoczonych, gdzie kontynuował działalność muzyczną i charytatywną. Przed każdym występem przemawiał na temat postulowanej przez niego niepodległości Polski. 

W krótkim czasie udało mu się zbliżyć do doradcy prezydenta Wilsona pułkownika Edwarda House`a, który wstawił się za nim u prezydenta USA, dzięki czemu doszło do spotkania Paderewskiego z Woodrowem Wilsonem. Podczas spotkania w styczniu 1917 roku Paderewski, przekazał prezydentowi memoriał na temat Polski (zawierający m.in. koncepcję Stanów Zjednoczonych Polski).

W sierpniu 1917 roku został przedstawicielem w USA Komitetu Narodowego Polskiego z Romanem Dmowskim na czele.

Po powrocie do kraju Józefa Piłsudskiego i powierzeniu przez niego misji formowania rządu Jędrzejowi Moraczewskiemu, Paderewski powrócił do Polski. Najpierw przypłynął 23 listopada 1918 roku do Liverpoolu, skąd udał się do Londynu. W ciągu kilku kolejnych dni rozmowy z nim prowadził ówczesny Minister Spraw Zagranicznych Wielkiej Brytanii Arthur Balfour namawiając go do wyjazdu do Polski i pokierowania nowym rządem. Paderewski wyruszył w podróż do Warszawy przez Gdańsk i Toruń, chociaż były to formalnie ziemie jeszcze niemieckie. Z Paderewskim do Polski pojechała półoficjalna delegacja, na której czele stanął brytyjski attaché wojskowy Harry Herschel Wade, a jego zastępcą został Richard Kimens z Ministerstwa Spraw Zagranicznych Wielkiej Brytanii, były konsul angielski w Warszawie.

Paderewski wraz z żoną oraz z towarzyszącym im majorem Zygmuntem Iwanowskim w roli adiutanta wyruszył w podróż z portu Harwich do Polski na statku „Concord”. Jeszcze 23 grudnia statek zawinął do Kopenhagi, a 25 grudnia dobił do brzegu w Gdańsku. Paderewski zamieszkał w hotelu Danzinger Hof, a 26 grudnia o godzinie 11 udał się pociągiem przez Piłę do Poznania. W celu uniknięcia demonstracji politycznych, Urząd Spraw Zagranicznych Rzeszy postanowił zakazać przyjazdu pianiście. W czasie drogi zdarzył się incydent w Rogozinie. Niemcy starali się zatrzymać pociąg i skierować go bezpośrednio do Warszawy z pominięciem Poznania. Dzięki postawie Paderewskiego i Wade’a zamierzenie to nie zostało zrealizowane. Paderewski przybył do Poznania 26 grudnia, czym wywołał ogromne poruszenie pośród miejscowych Polaków. Wręczenie mu nakazu opuszczenia miasta uniemożliwił niemieckim oficerom kordon Straży Ludowej złożony z Polaków. Paderewski udał się do hotelu Bazar, gdzie wydano na jego cześć okolicznościowy bankiet, po którym wygłosił przemówienie, zakończone owacją i manifestacją patriotyczną. Jego przybycie do stolicy Wielkopolski i entuzjastyczne przywitanie stało się impulsem do wybuchu następnego dnia zakończonego sukcesem Powstania Wielkopolskiego.

Paderewski w Boże Narodzenie 1918 roku był owacyjnie witany na poznańskim
dworcu kolejowym, powiewały biało-czerwone flagi, poznaniacy wznosili wolnościowe okrzyki, śpiewali narodowe i religijne pieśni. W te nastroje wczuł się Mistrz, który podczas bankietu zorganizowanego w hotelu Bazar, wyszedł na balkon i wygłosił mowę do poznaniaków.
Wszystko to bardzo nie podobało się zaborczym władzom niemieckim, które
następnego dnia nie tylko zorganizowały na ulicach Poznania prowokacyjny
przemarsz, czyli pokaz siły, ale także próbowały represjonować Polaków
demonstrujących swoje narodowe uczucia. W odpowiedzi poznaniacy chwycili z broń, co dało początek Powstaniu Wielkopolskiemu.

Po przyjeździe do Warszawy, Paderewski spotkał się z Piłsudskim i podjął się roli mediatora pomiędzy nim a obozem Dmowskiego. 16 stycznia 1919 roku Paderewski został premierem, pełniąc również funkcję ministra spraw zagranicznych

Wraz z Romanem Dmowskim, jako delegat pełnomocny, reprezentował Polskę na konferencji pokojowej w Paryżu, zakończonej podpisaniem Traktatu Wersalskiego, kończącego I wojnę światową. W tym czasie wsparł gen. Tadeusza Rozwadowskiego w jego planach tworzenia Legionu Amerykańskiego, który miał walczyć w Polsce z bolszewikami. W wyniku tych działań powstała polsko-amerykańska eskadra lotnicza im Tadeusza Kościuszki walcząca z bolszewikami podczas obrony Polski w 1920. Paderewskiemu nie udało się zrealizować wszystkich założeń strony polskiej, jednak dał się poznać jako sprawny negocjator i dyplomata. Pomimo tego jego bezpartyjny rząd był krytykowany w kraju zarówno przez lewą jak i prawa stronę polityczną. Paderewski wiedział, że jego gabinet ma charakter przejściowy, dlatego w grudniu 1919 podał się do dymisji. Następnie wyjechał do Szwajcarii, aby odpocząć od polityki.

Powrócił jednak do Polski w kulminacji wojny polsko-bolszewickiej w 1920 roku. Został wysłannikiem rządu polskiego do Ligi Narodów. Wkrótce jednak zrezygnował z tej funkcji w 1921 roku.
Należał do Bohemian Club jako honorowy członek niejawnego ugrupowania.

Po śmierci Piłsudskiego w 1935 roku Paderewski współtworzył tzw. Front Morges. Organizacja ta, opozycyjnie nastawiona wobec rządu sanacyjnego w kraju, miała charakter centroprawicowy, a jednym z jej głównych założycieli był generał Władysław Sikorski. Organizacja domagała się demokratyzacji życia politycznego w kraju, ale również postulowała wybór Paderewskiego na prezydenta Polski.

Po wybuchu II Wojny Światowej Paderewski wszedł w skład władz Polski na uchodźstwie. Został przewodniczącym Rady Narodowej Rzeczypospolitej Polskiej w Londynie, która stanowiła substytut Sejmu na emigracji. We wrześniu 1940 roku, mimo podupadającego zdrowia, udał się raz jeszcze do USA, by działać na rzecz Polski. Między innymi dopomógł w uzyskaniu przez rząd Sikorskiego kredytów na uzbrojenie Polski Sił Zbrojnych na Zachodzie. W czasie II wojny światowej jego nazwisko naziści niemieccy umieścili na liście wrogów II Rzeszy tzw. Czarnej księdze.

Paderewski zmarł 29.06.1941 roku na Manchattanie.  Następnego dnia premier Rządu RP na uchodźctwie i Naczelny Wódz gen. Władysław Sikorski wydał rozkaz nr 11, w którego ostatnich słowach napisał: 

"Naród polski okryty głęboką żałobą po pamięci I.J. Paderewskiego traci z Jego odejściem od nas na zawsze jednego z największych swych duchów przewodnich. Cześć Jego pamięci! Rozkaz niniejszy odczytać przed frontem oddziałów i na pokładach okrętów Rzeczypospolitej Polskiej."